Nach schulischer Ausbildung in Gotha nahm er Studien der Philosophie (anfangs), alten Sprachen und Theologie in Erfurt, Kiel und Leipzig auf, erwarb 1685 den Magistertitel und habilitierte schließlich an der Leipziger Hochschule. Aus Leipzig wegen seiner pietistischen Überzeugungen vertrieben, verschlug es ihn nach Halle, wo er als Professor an der Universität tätig war. Zudem fungierte er von 1692–1715 als Pfarrer in Halle-Glaucha und im Anschluss daran bis 1727 in Halle in der St. Ulrich-Kirche. Dabei setzte er sich besonders für die arme und notleidende Bevölkerung ein: So errichtete er zunächst 1695 mithilfe von Spenden eine Armenschule, gefolgt vom Aufbau eines Waisenhauses, das 1701 als Hauptgebäude der Franckeschen Stiftungen eröffnet wurde. Bald darauf wurden u. a. eine Apotheke sowie eine Buchhandlung und -druckerei angegliedert, mit deren Einnahmen sich das Waisenhaus finanzieren ließ. Zum Symbol der Stiftungen wurde das Bild zweier zur Sonne auffliegender Adler. Francke förderte überdies das Bibelstudium und war entschiedener Gegner der Orthodoxie und der Aufklärung. Als Pädagoge betonte er in der Erziehung strengste Zucht unter Ablehnung von Spiel und Musik. Nach seinem Tode 1727 wurde er in Halle auf dem Stadtgottesacker beerdigt.